Grand Theft Auto V lấy bối cảnh trong trò chơi vào khoảng năm 2013 chủ yếu tại thành phố hư cấu Los Santos (mô phỏng thành phố Los Angeles), kể về câu chuyện của ba nhân vật chính: Michael De Santa, Franklin Clinton, và Trevor Philips. Diễn ra 5 năm sau các sự kiện Grand Theft Auto IV, và 4 năm sau các sự kiện của Grand Theft Auto: Chinatown Wars. Michael là một tên cướp ngân hàng chuyên nghiệp đã nghỉ hưu, sau khi có một thỏa thuận với FIB, trở về với cuộc sống của một kẻ tội phạm.

​

Trevor cũng từng làm việc chung với Michael, cũng là người bạn thân nhất nhưng lại có tính cách kì lạ, thất thường. Và Franklin, một thanh niên giang hồ trẻ có nhiều kinh nghiệm lái xe nhưng thiếu kinh nghiệm trong việc làm tội phạm cho đến khi anh gặp Michael. Nhân vật chính khác trong GTA V bao gồm Amanda De Santa , vợ của Michael; Jimmy De Santa và Tracey De Santa – con của Michael; Lamar Davis , người bạn của Franklin; Ron Jakowski, người bạn của Trevor; và Lester Crest, lãnh đạo cũng như là “quân sư” của 3 nhân vật.